La réalisation d'un bilan permettant d'établir le diagnostic étiologique d'une thrombophilie constitutionnelle ne doit pas être envisagée de manière systématique. En effet, il est important de savoir :
- chez quels patients réaliser un "bilan thrombose" ?
- à quel moment réaliser ce bilan ?
Le dépistage systématique des thrombophilies constitutionnelles n'est pas indiqué chez les patients ayant présenté :
- un accident thromboembolique veineux secondaire à une immobilisation,
- un acte chirurgical,
- une pathologie maligne,
- une thrombose artérielle en présence de facteurs de risque d’athérosclérose.
Il est recommandé de pratiquer un bilan de thrombophilie chez les patients âgés de moins de 60 ans ayant présenté un épisode de TVP ou EP. Il est important de ne pas omettre de rechercher un cancer chez les patients sans antécédents ayant une première TVP ou une EP après l'âge de 50 ans.
Compte tenu des modifications métaboliques au moment de l'épisode aigu de TVP ou d'EP, notamment du syndrome inflammatoire, il peut être préférable de différer la réalisation du bilan en raison de l'influence potentielle sur les taux des paramètres mesurés.
La grossesse ayant par ailleurs une influence sur les taux de certains paramètres, il est préférable de réaliser ce bilan à distance de la grossesse.
Par ailleurs, les traitements anticoagulants peuvent avoir une influence sur les taux des paramètres mesurés. Il est souhaitable de réaliser les dosages d'antithrombine, en dehors d'un traitement par l'héparine non fractionnée (HNF) ou de bas poids moléculaire (HBPM), et les dosages de protéine C et protéine S à distance (un mois) d'un traitement par antivitamine K.
Le diagnostic étiologique vise à rechercher une cause reconnue de thrombophilie constitutionnelle. On recherchera en première intention :
- un déficit en antithrombine,
- un déficit en protéine C,
- un déficit en protéine S,
- une résistance à la protéine C activée et la recherche de la mutation facteur V Leiden associée,
- la mutation G20210A du gène du facteur II.
Déficit en antithrombine (anciennement appelée antithrombine III) :
Découvert par Egeberg en 1965, le déficit en antithrombine (AT) est la plus rare, mais constitue la thrombophilie constitutionnelle qui expose au risque thrombotique le plus élevé.
La classification des déficits en AT est complexe.
De manière simple, le diagnostic est basé sur la mesure de l'activité de l'AT. Si cette activité est abaissée, la mesure de l'antigène permettra de différencier entre un déficit quantitatif (diminution parallèle de l'activité et de l'antigène) et un déficit qualitatif (diminution isolée de l'activité, antigène normal).
Il y a lieu de tenir compte dans l'interprétation des résultats des facteurs susceptibles de diminuer les taux d'AT (traitement par l'héparine, traitement oestro-progestatif, grossesse) et de contrôler, le cas échéant le dosage à distance.
La recherche d'anomalies moléculaires est réservée à des centres de recherche.
Déficit en protéine C :
Le diagnostic du déficit en protéine C est basé sur la mesure en première intention de l'activité de la protéine C. La mesure de l'antigène, réalisée en deuxième intention, en cas d'activité de la protéine C diminuée, permet de distinguer un déficit quantitatif (déficit de type I) d'un déficit qualitatif (déficit de type II). Dans un déficit quantitatif, l'activité et l'antigène sont diminués de manière parallèle. Dans un déficit qualitatif, l'activité est diminuée tandis que l'antigène est normal.
Pour interpréter les résultats, il faut tenir compte de certaines situations cliniques au cours desquelles les taux de protéine C peuvent être modifiés. Les taux sont augmentés au cours de la grossesse et des syndromes inflammatoires. La synthèse de la protéine C étant vitamine K dépendante, les taux de protéine C sont abaissés au cours de traitements par antivitamine K. Le dosage de protéine C peut être réalisé après un mois d'arrêt du traitement antivitamine K. Il n'est pas influencé par un traitement par l'héparine.
La recherche d'anomalies moléculaires est réservée à des centres de recherche.
Déficit en protéine S :
Plusieurs classifications des déficits en protéine S ont été proposées.
La protéine S circule sous forme libre (active) et sous forme liée à une protéine du système du complément, la C4b-BP (forme inactive).
Le diagnostic du déficit repose sur la mesure de l'activité de la protéine S et de la protéine S libre antigène en première intention. Le dosage de la protéine S totale antigène permet de compléter le diagnostic en seconde intention, si l'activité et/ou l'antigène libre sont abaissés.
Pour interpréter les résultats, il faut tenir compte de certaines situations cliniques dans lesquelles les taux de protéine S peuvent être modifiés. Les taux de protéine S sont abaissés au cours de la grossesse, des traitements oestro-progestatifs et des syndromes inflammatoires. La synthèse de la protéine S étant vitamine K dépendante, les taux de protéine S sont abaissés au cours des traitements par antivitamine K. Le dosage de protéine S peut être réalisé après un mois d'arrêt du traitement antivitamine K. Il n'est pas influencé par un traitement par l'héparine.
La recherche d'anomalies moléculaires est réservée à des centres de recherche.
Résistance à la protéine C activée / mutation facteur V Leiden :
La résistance à la protéine C activée est liée à une mutation touchant l'un des sites de clivage du facteur V par la protéine C activée.
Le diagnostic repose sur un test de dépistage consistant à mesurer un temps de coagulation en présence de protéine C activée. Si le patient est normal, le temps de coagulation est allongé au-delà d'un certain seuil. Il sera plus court si le patient est porteur de la mutation facteur V Leiden.
En présence d'une résistance à la protéine C activée, il est nécessaire de rechercher la mutation facteur V Leiden. Cette recherche de mutation constitue le test de confirmation et permet de préciser le caractère hétérozygote ou homozygote de la mutation.
Mutation G20210A du gène de la prothrombine :
Cette mutation décrite en 1996 par Poort se situe dans la région non traduite du gène de la prothrombine (facteur II). Elle est associée à des taux de prothrombine plus élevés que ceux retrouvés chez les sujets non porteurs de la mutation. Cependant, le recouvrement est important entre les taux de prothrombine retrouvés dans les deux populations (sujets porteurs de la mutation et sujets non porteurs). La mesure du taux de prothrombine ne permet donc pas de faire le diagnostic.
Le diagnostic repose sur la recherche de la mutation G20210A du gène de la prothrombine. Il permet, par ailleurs, de préciser le caractère hétérozygote ou homozygote de la mutation.
L'association mutation G20210A du gène de la prothrombine – mutation facteur V Leiden n'est pas rare, et est associée à un risque accru d'accident thromboembolique. Il est donc important de rechercher simultanément ces deux mutations.
Hyperhomocystéinémie :
L'homocystéine est un acide aminé souffré. Il a été montré qu'un taux élevé d'homocystéine expose à un risque accru d'accidents thromboemboliques veineux et artériels.
L'hyperhomocystéinémie peut être acquise ou constitutionnelle. Une carence en vitamine B12 ou en folates peut s'accompagner d'une augmentation modérée de la concentration circulante.
Deux enzymes sont impliquées dans le métabolisme de l'homocystéine, la méthylène tétra-hydrofolate réductase (MTHFR) et la cystathionine béta-synthase (CBS). Une mutation touchant l'une de ces deux enzymes peut être à l'origine d'une hyperhomocystéinémie constitutionnelle.
Une mutation, la mutation C677T conduit à un variant thermolabile de la MTHFR associé à des taux modérément élevés d'homocystéine (inférieurs à 100 µmol/L, le plus souvent moins de 50 µmol/L). La recherche de la mutation est aisée en biologie moléculaire ; cependant, compte tenu de la prévalence importante de la mutation dans la population générale (environ 30 % à l'état hétérozygote), l'intérêt de cette recherche est considéré par certains comme limité.
Les mutations de la CBS sont rares, mais conduisent à des taux très élevés d'homocystéine associés à des thromboses veineuses, mais aussi artérielles, telles que des infarctus du myocarde chez le sujet jeune (dès l'âge de vingt ans dans certains cas). Les mutations en cause étant nombreuses, leur recherche est réservée à des laboratoires de recherche.
Augmentation du taux de facteur VIII :
Intégrer la mesure du taux de facteur VIII au bilan de première intention est discuté.
Les taux élevés de facteur VIII peuvent avoir une origine acquise ou constitutionnelle.
Le diagnostic repose sur la mesure de l'activité coagulante du facteur VIII.
Dysfibrinogénémies :
Certaines dysfibrinogénémies ont été associées à un risque thrombotique augmenté.
Le diagnostic repose sur la mesure du fibrinogène fonctionnel et du fibrinogène antigène. Les dysfibrinogénémies sont caractérisées par une dissociation entre le taux de fibrinogène fonctionnel et le taux de fibrinogène antigène.
Il n'est plus nécessaire d'ajouter au bilan de Thrombophilie la recherche d'une hyperhomocystéinémie, le dosage du facteur VIII et les dysfibrinogénémies. (recommandations GEHT [Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose] - France - 2009).